网站首页 > 药物减肥> 文章内容

我国医药品安全性评价面临紧迫局面

※发布时间:2019-6-13 8:15:20   ※发布作者:habao   ※出自何处: 

  (任进,女,1958年4月出生。1982年毕业于中国医科大学医疗系,1985年获硕士学位,1986年获日本北海道大学博士学位,1990年赴美进行博士后研究,1992年到日本工作。2001年应聘中科院“百人计划”到上海药物所工作,现任研究员、课题组长、药物安全评价中心副主任。此文为任进在今年6月召开的“中日两国GLP体制下的毒性病理学研讨会”上的大会发言)

  今年七月下旬,日本的各大、各都在连篇报道中国出品的减肥药有重大问题。服用这类药品的人中出现了肝脏、甲状腺机能障碍的患者近400人,其中死亡的有4人。据日本厚生劳动省检测结果,从“御芝堂减肥胶囊”、“纤之素胶囊”以及“茶素减肥”的成分中分析出大约3%的芬氟拉明和N-尼德罗素-芬氟拉明食欲化学物质。芬氟拉明在90年代曾经作为有效的减肥药在美国被广泛使用,但后来发现服用者中出现了心脏病和肺病的患者和死亡者。为此,美国食品医药品局(FDA)在1997年做出了停止贩卖的决定。日本厚生劳动省认为这次的被害和美国的被害有所不同,肝脏疾患居多,也许和N-尼德罗素-芬氟拉明化学物质有关。这次的减肥药事件几乎宣传了整整10天,使得本来对中药有信心的日本对中国的中药从此充满疑问。而在国内,众所周知,各类药品也存在着程度不同的安全隐患。我国的医药品的安全性评价工作已到了不加强不行的紧迫局面。

  其实,国际上开始重视安全性评价工作也是由于几次大的药害事件。但是,各行其是,安全性评价缺乏统一标准。70年代后期,美国FDA颁布了《GLP规范》(GoodLaboratoryPractice)。在美国注册新药的毒理学安全性评价实验必须遵照执行,从而了新药安全评价实验的质量,确立了GLP在新药评审注册方面的权威性,界范围内引起巨大反响,以致于其他国家的新药要进入国际市场,都要先到美国FDA注册。随后,经济合作和发展组织OECD(OrganizationforcooperationandDevelopment)于1980年5月12日公布其16个国的GLP,日本厚生省于1981年制定了日本的GLP。自上世纪80年代后,世界发达国家及印度、韩国和南非这样的国家都制定了各自的GLP,建立能够按照GLP进行新药毒理学实验的安全评价机构。世界的GLP虽然各有特点,但是基本原则是一致的。国家之间可以通过实施GLP,达到药品安全性实验资料、实验数据相互认可的目的。这样就为这些实施GLP国家的新药进入国际市场提供了方便条件,但对未实施GLP的国家却是无形的技术壁垒。我国加入世界贸易组织,必将促进我国制药业从仿制创新,加速更多一类新药的开发,以国内医药市场,并开发国际医药市场。所以,加强药物的临床前安全性评价工作是势在必行的,是重要的关键因素。

  临床前安全性评价的目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据,预测上市新药对人类健康的危害程度,是靠药物毒理学的研究方法和手段来进行的。药物毒理学的目的是观察和测定化学物质对机体引起的损害,发病机理以及对机体的影响而进行的试验研究。而在研究中能够提供更多重要情报的,又是毒性病理学的研究。毒性病理检查能够判定药物造成病损伤的部位、程度、性质和预后等基本问题,因而可为药物的安全性提供重要的依据。在毒理学研究中大部分试验要进行动物试验,无论是急性毒性试验、长期毒性试验、致畸试验、致癌试验等病变的发现,部位的确定,病因的探索都离不开毒性病理学的检查和诊断。试验的周期越长,毒性病理学检查的结果越重要。因此,毒性病理学是毒理学中最为重要的组成部分,也是临床前安全性评价工作中最重要的环节。

  我国1993年颁布了《药品非临床研究质量管理(试行)》,又于1999年重新修改颁布了这一套管理规范。但是,由于起步较迟,人员较少。在毒性病理学研究中仍存在一些问题,例如缺乏严格的整套毒性病理学的评价规范,对特殊检查和机制分析的研究做得不够不深,组织病理诊断质量不高、有时出现不适当甚至遗漏、专业术语混乱等一些急待解决的问题。

  毒性病理研究即是传统的安全性评价的基础与核心,但也必须要与其它学科领域紧密配合,共同参与,如生化学、毒代动力学、免疫学、生物学等,以进一步对于作用的靶器官、靶组织进行分析,使各项评价体系相互渗透,相互结合,力求得到更为全面、确实可靠的安全性情报,提高药物的临床前安全性评价的质量。

  密切结合毒代动力学的检测。为进行药物安全性评价和解释任何未预期的毒性反应,最基本的是要了解药物的强度和时间。能够进行此项研究的,就是毒代动力学的检测。毒代动力学在药物安评中的重要性在80年代就引起了人们的关注。在ICH首次会议上指出药物为一将动物试验结果外推至人类的更加可靠的安全性评价指标。经毒代动力学专家组多次讨论、协商,最终于1995年,ICH3会议上通过了毒代动力学指导原则:在毒性研究中评价药物的,还制定了具体的实施方法和测定指标。毒代动力学的研究不但有助于毒性试验中动属和给药方案的选择,更重要的是可将毒性试验中达到的药物水平与的靶器官与毒性病理学结果相结合,来进行综合评价药物安全性。所以对提供药物安全性评价的准确性和可靠性又很大的意义。

  重视免疫毒性的评价。最近国际上一个新的动向就是在药物临床前安全性评价中重视并增加免疫毒性的评价。免疫系统在机体中承担着抗感染、抗肿瘤的重要功能。药物对免疫系统的影响主要表现在三方面:引起免疫功能或亢进;过敏反应;诱发自动免疫性疾病。而由于机体免疫功能的障碍,常导致多种严重的疾病,如免疫功能低下,可引起多种感染和肿瘤性病变,以及AIDS病等,直接了服药者的生命。90年代初已开始引起人们的重视。但由于构成免疫系统的组织细胞种类相互作用的复杂性;评价免疫毒性的试验项目的多样性;以及毒性试验所使用的动物如大鼠,进行免疫功能试验的方法及结果尚未确定,而阻碍了免疫毒性评价体系的早日制定。在此近10年的期间,国际上组织共同研究,逐步得到了用大鼠进行免疫毒性的评价方法并积累了一定的数据。首先欧洲(EU)1999年12月提出免疫毒性评价的指导方针,并于2000年7月21日正式确定并实施。美国FDA2001年4月提出同样guideline,很快便会确定。日本已制定了试行案。预计将在明年11月日本举行的ICH6上三方会正式通过和确定。新药安全性评价中检测免疫毒性的指标和相关技术平台,已是当前越来越受到人们重视的课题。为此,我们要加强以下几方面的研究:

  建立快速、可靠的试验替代模型,这是国际上一直在探讨的课题。药物的临床前安全性评价其中最重要的内容之一就是评价药物有否致癌性。1997年ICH致癌安全性专家会议上提出,由于用小鼠进行长期致癌试验,检测非基因毒性致癌物时会出现假阳性或假阴性结果,所以可用另一种啮齿类动物即大鼠进行长期致癌试验,加上啮齿类动物的一种短期致癌的替代试验的结果来评价医药品的致癌性。替代试验中的中期大鼠肝癌模型(引发/促发模型)被认为是较有效的检测化学物质致癌性的模型。

  用新技术新方法进行毒性机理的研究,是国际上一个重要的发展趋势。安全性评价必须在检测数据的可靠性的同时,引进先进的生物学等新技术和新方法,深入进行毒性机制的研究,来提高安全性评价的技术分析水平。

  随着高新技术的开发,为安全评价带来了新的技术和方法,我们可以利用诸如流式细胞术(FC)、激光扫描共聚焦显微术(CLSM)和激光俘获显微切割技术(LaserCaptureMicrodissection),生物芯片技术等,来深入进行靶器官、靶细胞的毒性机制研究。

  激光扫描共聚焦显微镜技术,激光捕获显微切割技术,以及流式细胞技术是近年在生物技术中利用最有成效的先进技术之一。特别是结合免疫荧光标记的激光扫描共聚焦显微镜技术,能够比较准确的找到病变部位,把病变部位从组织水平精确定位于靶细胞、甚至靶的水平上。为我们更好的了解毒性反应的变化过程及发展提供了可靠的根据。而激光捕获显微切割技术,是形态学和生物学相结合的高新技术,利用它将可疑的单个细胞切割下来,直接进行DNA,RNA和蛋白质的分析,以提高毒性评价的准确性和研究水平,可为毒性病理学的研究提供更为、、可靠、快速的定量分析情报。

  建立创新药物高通量筛选体系中的毒性评价体系(HTP-Tox:HighThroughputToxicology),建立一些快速、灵敏的早期安全性评价和检测方法。国外近2-3年的一个最新发展趋势就是将以前在药物开发阶段的临床前研究时才进行的化合物安全性评价研究提前到药物发现阶段,也就是在创新药物的早期,即先导化合物(Lead)的筛选及适用临床候补化合物(candidate)的发现和选择阶段,就需要同时进行安全性评价。HTP-Tox的目的是为了提高药物发现阶段的成功率,降低药物开发阶段的风险和成本,促进整个创新药物研制尽早成功。上述这些课题是当今国际上倍受重视的也是急需解决的重要研究课题,

  归纳上述看法,我们务必尽快做好以下几点:建立系统的符合国际规范的脏器、组织病理评价体系,制定一系列组织病理检查和评价标准。建立标准的药物短期致癌性检测和致癌机制研究的动物模型,与长期动物致癌试验相结合,形成我国的临床前新药致癌性评价的技术平台。建立标准的毒代动力学评价的技术平台,与毒理学、毒性病理学评价相结合,完善我国的新药临床前安全性评价系统。建立免疫毒性评价指标和相关技术平台,积累一定的实验数据,争取参加国际协作,添补我国新药临床前安全性评价系统。建立创新药物高通量筛选体系中的安全性评价体系,建立一些快速、灵敏的早期安全性评价和检测方法。应用现代生物学的技术和方法,如流式细胞术、激光扫描共聚焦显微术和激光俘获显微切割技术,深入进行毒性机制的研究,以提高我国安全评价工作水平,以期在短期内和国际接轨。雪野莉子

   文章来源于博贝棋牌850游戏

关键词:芬氟拉明cas
相关阅读
  • 没有资料