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降血压药物厄贝沙坦的晶型研究

※发布时间:2019-11-15 13:52:08   ※发布作者:habao   ※出自何处: 

  厄贝沙坦(Irbesartan),白色或类白色粉末,化学名为:2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1,3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮,式C_(25)H_(28)N_6O,相对质量为428.5,是一种血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂,用于治疗高血压、左心室肥厚、糖尿病肾病和心力衰竭等血液类疾病。厄贝沙坦属于多晶型药物,中国专利CN1061656C公开了厄贝沙坦A和B两种晶型及其制备方法。其中,A晶型因其稳定性好、生物利用度高而作为原料药(API)用在制剂生产上。本课题主要对厄贝沙坦的晶型进行了研究,首先,成功制备了无静电的厄贝沙坦球形大颗粒产品。其次,利用多种溶剂成功培养了B晶型单晶体,解析了其结构,并且初步研究了B晶型的择优取向对其理化性质的影响。最后,利用旋转蒸发技术成功制得了厄贝沙坦的无定型产品,并用多种测试技术分析了其理化性质。具体内容如下:(1)利用快速冷却析晶技术,获得了A晶型厄贝沙坦球形大颗粒,并成功消除了A晶型厄贝沙坦粉末的静电现象。通过粉末X射线衍射、扫描电镜和热力学分析等测试技术,表征了大颗粒产品的性能,结果表明快速冷却技术能有效的消除其静电现象,提高产率,增大产品颗粒尺寸(80~120μm)。同时测定了大颗粒产品的稳定性能,结果表明其在40±3℃、60±5%RH条件下具有良好的湿热稳定性。此外,本课题制备的大颗粒产品较传统制备工艺得到的晶型粒径更大,流动性更好,表观溶解度更佳。(2)通过控制物料比和调整溶剂体系,成功培养出B晶型厄贝沙坦单晶体。经过单晶X射线衍射测试得到了B晶型厄贝沙坦相关晶体学数据。结果显示:B晶型属于三斜晶系,P-1(2)空间群,晶胞参数如下:a=9.3445(7)?,b=11.1434(9)?,c=12.1603(8)?,α=112.910(7)°,β=90.739(6)°,γ=105.208(7)°,晶胞体积为1116.05(17)?~3,晶胞内数为Z=2。测得其熔点为188.82℃,表观溶解度为6.26 mg/mL,产品粒径约为150μm。(3)利用旋转蒸发技术成功制备了厄贝沙坦无定型态。制备方法为:将厄贝沙坦粗品溶解于乙醇和水的混合溶媒中,在一定温度下完全溶解至,在高温(70℃)和低线 h,取出烘干得到产物即为无定型厄贝沙坦。无定型厄贝沙坦的PXRD对应在12.86°和19.58°处有两个宽而弥散的非晶峰。在125~165℃发生不可逆固固相变,由无定型转变为A晶型,表观溶解度为10.52 mg/m L,微观形貌为片层状(尺寸为5~20μm)块体,其流动性和溶解度都明显优于其它晶型,有潜力作为API用于制剂生产。上述对厄贝沙坦晶型的研究,解决了A晶型静电现象严重等问题;培养出B晶型的单晶体,并解析了其晶体结构;最后发现了厄贝沙坦的无定型及其制备方法,该无定型具有良好的物理化学性能,适合用于制剂。

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关键词:无定型药物
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